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缺血性脑卒中患者合并不宁腿综合征的特点和临床意义

Restless legs syndrome in ischemic stroke patients: clinical features and significance

Lisan ZHANG , ^1, ² Yi SUN , ² Tiantian WANG , ³ Yu PAN , ² Ying YAO , ² Liuqing PAN , ² Qinglin XU , ^1, ² Wenying ZHANG , ^1, ² Jiahui XU , ^1, ² and Xingyue HU ^1, ^*

Lisan ZHANG

1 浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科, 浙江杭州 310016 2 浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心, 浙江杭州 310016

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Yi SUN

2 浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心, 浙江杭州 310016

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Tiantian WANG

3 浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部, 浙江杭州 310016

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Yu PAN

2 浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心, 浙江杭州 310016

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Ying YAO

2 浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心, 浙江杭州 310016

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Liuqing PAN

2 浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心, 浙江杭州 310016

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Qinglin XU

1 浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科, 浙江杭州 310016 2 浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心, 浙江杭州 310016

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Wenying ZHANG

1 浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科, 浙江杭州 310016 2 浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心, 浙江杭州 310016

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Jiahui XU

1 浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科, 浙江杭州 310016 2 浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心, 浙江杭州 310016

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Xingyue HU

1 浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科, 浙江杭州 310016 1 浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科, 浙江杭州 310016 2 浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心, 浙江杭州 310016 3 浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部, 浙江杭州 310016

胡兴越(1962-), 男, 博士, 主任医师, 博士生导师, 主要从事神经内科疾病研究; E-mail: moc.621@3002euygnixuh , https://orcid.org/0000-0003-3458-2590 nc.ude.ujz@90slz https://orcid.org/0000-0002-3774-9926 第一作者：张力三(1977-), 男, 博士, 副主任医师, 主要从事癫痫和睡眠医学的临床和基础研究; E-mail:; β =-133.3 mg/L，95% CI ：-200.4~-70.1， P < 0.01），皮层下梗死（ OR =4.05，95% CI ：1.15~14.18， P < 0.05）和女性（ OR =2.54，95% CI ：1.04~6.23， P < 0.05）是缺血性脑卒中合并RLS的危险因素。与不合并RLS的缺血性脑卒中患者比较，合并RLS的缺血性脑卒中患者ESS值升高4.37分（95% CI ：2.33~6.41， P < 0.01），PHQ-9分值增加2.17分（95% CI ：0.39~3.94， P < 0.05），中重度抑郁风险增加4.27倍（95% CI ：1.40~13.10， P < 0.05），NIHSS减分值减少0.97分（95% CI ：-1.79~-0.15， P < 0.05）。与原发性RLS患者相比，合并缺血性脑卒中的RLS患者伴微觉醒的周期性腿动指数增加（ β =12.85，95% CI ：2.04~23.67， P < 0.05）。

结论

RLS在缺血性脑卒中患者中较常见，且对缺血性脑卒中患者造成不利影响，应重视筛查和治疗。

Abstract

Objective

To investigate the clinical features and implication of restless legs syndrome (RLS) in ischemic stroke patients.

Methods

A total of 199 ischemic stroke patients were enrolled and assessed by polysomnography (PSG). RLS was identified according to criteria of International Restless Legs Syndrome Study Group. Epworth Sleepiness Scale (ESS), Mini-mental State Examination (MMSE) and Patient Health Questionnaire (PHQ-9) were used to evaluate the sleep quality, cognitive function and post-stroke depression, respectively. The National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) was used to evaluate the neurological function 3 months after stroke onset. Gender-and age-matched non-ischemic stroke patients with RLS (primary PLS) were selected as controls.

Results

Twenty-two cases of RLS were identified among 199 ischemic stroke patients (11.1%). Generalized linear model and logistic regression showed that low serum ferritin level ( β =-133.3 mg/L, 95% CI :-200.4--0.1, P < 0.01), subcortical infarction ( OR =4.05, 95% CI :1.15-14.18, P < 0.05) and female ( OR =2.54, 95% CI :1.04-6.23, P < 0.05) were identified as the risk factors of RLS in ischemic stroke patients. Compared with ischemic stroke patients without RLS, ESS increased by 4.37 (95% CI :2.33-6.41, P < 0.01), PHQ-9 increased by 2.17 (95% CI :0.39--3.94, P < 0.05), and reduced NIHSS from the baseline deceased by 0.97 (95% CI :-1.79--0.15, P < 0.05) in ischemic stroke patients with RLS. In addition, the incidence of moderate-severe depression increased ( OR =4.27, 95% CI :1.40-13.10, P < 0.05) in ischemic stroke patients with RLS. The index of periodic leg movements of sleep (PLMS) with arousal in ischemic stroke patients with RLS was significantly higher than that in patients with primary RLS ( β =12.85, 95% CI :2.04-23.67, P < 0.05).

Conclusion

RLS is common in ischemic stroke patients and has adverse influences on patients.

Keywords: Brain ischemia, Stroke/complications, Restless legs syndrome/diagnosis, Polysomnography, Depression

缺血性脑卒中患者常常存在多种睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、失眠、睡眠节律异常等。有研究表明，睡眠障碍既是缺血性脑卒中的重要危险因素，也是缺血性脑卒中患者不良结局的重要因素之一。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、失眠等睡眠障碍与缺血性脑卒中的关系已有诸多报道

不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)是一种常见的睡眠相关运动障碍疾病，国际上报道其患病率为5 % ~15 % ；我国流行病学调查结果显示RLS的患病率略低于欧美国家。RLS表现为睡觉时活动下肢的渴望并伴随下肢异样感觉，活动后症状缓解。该疾病表现出一定的昼夜节律，常在休息或夜间睡眠时加重。RLS不仅影响睡眠质量，还影响患者的人际交往和情感状态等。近年来有报道认为RLS增加了高血压的发生率和心脑血管疾病的发病风险，并有学者认为RLS是心脑血管疾病的危险因素之一。RLS的发病机制尚未完全清楚，可能与患者脑内铁含量不足、多巴胺功能异常等因素相关。RLS常常与许多中枢神经系统疾病有关，如帕金森病、多发性硬化、运动神经元病等，使这些患者的残障程度加重、生活质量降低和对治疗反应差

目前，缺血性脑卒中与RLS的关系相关研究较少。本研究对199例缺血性脑卒中患者进行了观察研究，统计分析缺血性脑卒中患者RLS的患病率、危险因素，并比较了缺血性脑卒中合并RLS与原发性RLS多导睡眠监测结果的差异, 以期了解RLS对缺血性脑卒中患者的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2016年1月至2018年6月在浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科住院，并接受睡眠评估和多导睡眠监测的缺血性脑卒中患者199例。纳入标准：①经病史、体格检查以及常规头颅MRI+弥散加权像或头颅CT证实为缺血性脑卒中者；②年龄18~85岁，男女不限；③意识清楚，格拉斯哥昏迷评分在12分以上者；④无严重认知功能障碍，无明显感觉性失语等影响RLS诊断和各种相关量表评估者；⑤能配合多导睡眠监测检查者。排除标准：①不能配合多导睡眠监测、各种相关量表检查者；②有严重心肺疾病(如慢性阻塞性肺病、肺大泡、心肺功能不全)或多种器官功能不全者；③严重炎症、肿瘤或自身免疫性疾病患者；④正在服用中枢神经系统镇静药物，或多巴丝肼、普拉克索、加巴喷丁、普瑞巴林、抗组胺药等影响RLS症状的药物者。同期从医院睡眠门诊选取年龄和性别匹配的原发性RLS患者11例。本研究经浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会批准(20170105-1)，所有患者签署知情同意书。

1.2 病史资料采集

收集患者的人口学资料、疾病史、发病及治疗情况等。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者的神经功能。

1.3 RLS的诊断标准

采用国际RLS研究组制订的RLS诊断量表评估，当患者对以下四个问题均回答“是”诊断为RLS：①是否存在肢体不适感，从而导致强烈运动肢体的愿望；②这种想要运动肢体的愿望或不适感出现于坐着或躺下休息时，或在那时会加重；③这种不适感会在运动时暂时缓解；④这种安静时出现的想要运动肢体的不适感只发生于夜间或在夜间休息时加重。

1.4 多导睡眠监测

所有患者均接受Ⅱ类(日本光电工业株式会社，Trackit-32)或Ⅲ类(飞利浦伟康公司，Alice PDx)多导睡眠监测。其中10例符合RLS诊断标准的患者同时记录腿动指数。多导睡眠监测在神经内科病房完成，所有患者的多导睡眠监测在发病2周内完成。多导睡眠监测结果由相应软件自动分析，并由浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心专业技师人工审核校正。睡眠事件(睡眠呼吸暂停-低通气、周期性腿动、微觉醒等)的判定根据《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册：规则、术语和技术规范》中的标准。计算睡眠呼吸暂停-低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)、周期性腿动(periodic limbs movements of sleep, PLMS)指数、伴微觉醒的PLMS指数，以及不伴微觉醒的PLMS指数。

1.5 量表评估

Epworth嗜睡量表(ESS)评估患者睡眠质量，简易智力状态检查(MMSE)评估患者认知功能，患者健康问卷(PHQ-9)评估患者抑郁症状。这些量表均为自评量表，通过门诊随访或电话回访获得，评估在出院后3~6个月内完成。其中PHQ-9分值在10分以上者为中重度抑郁。评估者不清楚患者是否被诊断为RLS。

1.6 统计学方法

使用R语言进行统计分析。正态分布的计量数据采用均数±标准差( s )描述，组间比较采用独立样本 t 检验。非正态分布的计量数据采用中位数(四分位间距)[ M (IQR)]描述，组间比较采用秩和检验。计数资料采用Pearson ² 检验或Fisher确切率检验。计数资料同时进行Logistic回归分析，结果以相对风险值(95 % CI )，即 OR (95 % CI )表示，同时计算 P 值。计量资料同时进行广义线性模型分析，结果以回归系数(95 % CI )，即 β (95 % CI )表示，同时计算 P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 缺血性脑卒中伴或不伴RLS患者的基线数据和临床特征比较

199例患者中，符合RLS诊断标准22例，患病率为11.1 %。缺血性脑卒中之前即有RLS症状患者10例，这些患者在卒中发生后RLS症状加重。缺血性脑卒中发病后开始出现RLS症状患者12例，其RLS症状均在卒中发生后1个月出现。合并RLS的缺血性脑卒中患者血清铁蛋白水平降低( P < 0.01)，AHI下降( P ＜0.05)，吸烟比例小( P ＜0.05)，皮层下梗死比例大( P ＜0.05)。广义线性模型分析结果提示血清铁蛋白水平是缺血性脑卒中合并RLS的危险因素( β =-133.3，95 % CI ：-200.4~-70.1， P ＜0.01)。Logistic回归分析提示皮层下梗死( OR =4.05, 95 % CI ：1.15~14.18， P ＜0.05)和女性( OR =2.54, 95 % CI ：1.04~ 6.23， P ＜0.05)是缺血性脑卒中合并RLS的危险因素。见表 1 。表1 合并与不合并不宁腿综合征(RLS)的缺血性脑卒中患者临床特点比较 Table 1 Clinical characteristics of ischemic stroke patients with and without restless legs syndrome (RLS) n (%)或 M (IQR)]

年龄(岁)

体质指数(kg/m

心房颤动史

进展性卒中

C反应蛋白(mg/L)

NIHSS评分

糖化血红蛋白(%)

铁蛋白(mg/L)

同型半胱氨酸(mmol/L)

小学及以下

大学及以上

合并RLS组

11(50.0)

65±11

10(45.5)

2(9.1)

12±11

25.1±3.3

6(27.3)

2(9.1)

15(68.2)

6(27.3)

4(18.2)

3(13.6)

1(4.5)

5(22.7)

2(9.1)

3.1(4.2)

2.0(3.8)

6.5±1.8

94±68

2(9.1)

19(86.4)

1(4.5)

9.7(6.4)

不合并RLS组

50(28.2)

61±13

61(34.5)

96(54.2)

20(11.3)

19±16

25.3±3.5

69(39.0)

43(24.3)

102(57.6)

57(32.2)

50(28.2)

17(9.6)

19(10.7)

42(23.7)

31(17.5)

2.0(4.4)

1.0(3.0)

6.4±1.4

230±154

44(24.9)

108(61.0)

16(9.0)

21(11.9)

11.0(8.8)

＞0.05

＜0.05

＞0.05

＜0.05

＞0.05

＜0.01

＞0.05

＜0.05

＞0.05

β 值(95%

2.54(1.04~6.23)

3.74(-1.94~9.42)

1.59(0.65~3.88)

0.70(0.29~1.71)

0.79(0.17~3.61)

-6.98(-13.97~0.02)

-0.22(-1.77~1.33)

0.59(0.22~1.57)

0.31(0.07~1.39)

1.58(0.61~4.06)

0.79(0.29~2.12)

0.56(0.18~1.75)

1.49(0.40~5.54)

0.40(0.05~3.11)

0.95(0.33~2.72)

0.47(0.10~2.12)

3.68(-0.22~7.59)

0.92(-0.40~2.23)

0.07(-0.57~0.71)

-133.3(-200.4~-70.1)

0.30(0.07~1.35)

4.05(1.15~14.18)

0.48(0.06~3.80)

0.35(0.05~2.77)

-1.24(-5.07~2.59)

＜0.05

＞0.05

＜0.01

＞0.05

＜0.05

＞0.05

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“—”无相关数据. t 检验、 ² 检验或秩和检验； ₂ 值：回归分析.AHI：呼吸暂停-低通气指数；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表.

2.2 RLS对缺血性脑卒中患者的影响

首先分析RLS对缺血性脑卒中患者MMSE分值的影响，发现合并RLS与不合并RLS的缺血性脑卒中患者MMSE分值无差异；进一步分析发现两组间文化程度分布无差异，提示在缺血性脑卒中人群中，RLS对认知功能影响不大。但是，合并RLS的缺血性脑卒中患者ESS分值大于不合并RLS的缺血性脑卒中患者(12.36± 4.79 vs 8.35±4.43， P ＜0.01)，提示RLS对缺血性脑卒中患者的睡眠质量有明显影响；合并RLS的缺血性脑卒中患者NIHSS减分值小于不合并RLS的缺血性脑卒中患者(0.68± 0.89 vs 1.66±1.88， P < 0.01)，提示RLS明显减慢缺血性脑卒中患者的神经功能康复速度。广义线性模型分析结果提示，合并RLS的缺血性脑卒中患者与不合并RLS的缺血性脑卒中患者比较，ESS值增加4.37分(95 % CI ：2.33~6.41， P ＜0.01)，PHQ-9分值增加2.17分(95 % CI ：0.39~3.94， P ＜0.05)，NIHSS减分值减少0.97分(95 % CI ：-1.79~-0.15， P ＜0.05)。Logistic回归分析结果提示，RLS使中重度卒中患者抑郁风险增加4.27倍(95 % CI ：1.40~13.10， P ＜0.05)。见表 2 。表2 不宁腿综合征(RLS)对缺血性脑卒中患者认知功能、睡眠质量、卒中后抑郁和康复的影响 Table 2 Influences of restless legs syndrome (RLS) on cognitive function, sleep quality, post-stroke depression and rehabilitation of ischemic stroke patients n (%)或

PHQ-9

中重度抑郁

NIHSS减分值

合并RLS组

8(36.4)

0(1.0)

不合并RLS组

33(18.6)

1(3.0)

＞0.05

＜0.01

＞0.05

＜0.01

β 值(95%

-1.60(-3.85, 0.65)

4.37(2.33, 6.41)

2.17(0.39, 3.94)

4.27(1.40, 13.10)

-0.97(-1.79, -0.15)

＞0.05

＜0.01

＜0.05

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“—”无相关数据. t 检验、 ² 检验或秩和检验； ₂ 值：回归分析.MMSE：简易精神状态评估量表；ESS：Epworth嗜睡量表；PHQ-9：9项健康状态问卷；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表.回归分析调整了性别、梗死位置和呼吸暂停-低通气指数.

2.3 合并缺血性脑卒中的RLS患者与原发性RLS患者的多导睡眠监测特点比较

合并缺血性脑卒中的RLS患者PLMS指数略高于原发性RLS患者( P ＞0.05)，伴微觉醒的PLMS指数高于原发性RLS患者( P ＜0.05)，而不伴微觉醒的PLMS指数两组之间差异无统计学意义( P ＞0.05)。广义线性模型分析结果类似。见表 3 。表3 合并缺血性脑卒中的不宁腿综合征(RLS)与原发性RLS患者多导睡眠监测结果比较 Table 3 Polysomnography features between restless legs syndrome (RLS) with ischemic stroke and primary RLS patients n (%)或

年龄(岁)

总PLMS指数(/h)

伴微觉醒的PLMS指数(/h)

不伴微觉醒的PLMS指数(/h)

合并缺血性脑卒中的RLS组

6(60.0)

64±14

10.8±10.4

25.4±3.7

55±33

22±15

33±22

原发性RLS组

8(66.7)

10.6±10.9

22.9±2.9

32±27

22±20

＞0.05

＜0.05

＞0.05

β 值(95%

0.75(0.13~4.29)

-0.03(-9.57~9.51)

0.19(-8.75~9.13)

2.46(-0.30~5.22)

23.62(-1.51~48.75)

12.85(2.04~23.67)

10.77(-6.51~28.04)

＞0.05

＜0.05

＞0.05

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“—”无相关数据. t 检验、 ² 检验或秩和检验； ₂ 值：回归分析.AHI：呼吸暂停-低通气指数；PLMS：睡眠周期性腿动.

3 讨论

RLS是一种常见的睡眠相关运动障碍性疾病，近年来研究发现RLS与心脑血管疾病的发病密切相关。但是，缺血性脑卒中患者中RLS的患病率、特点及其对脑卒中本身的影响研究很少。本研究首先统计分析了缺血性脑卒中患者合并RLS的患病率，并通过广义线性模型或Logistic回归分析研究了缺血性脑卒中合并RLS的危险因素；同时还研究了RLS对缺血性脑卒中的影响，包括卒中的康复、睡眠质量、认知功能和抑郁情绪；最后比较了缺血性脑卒中合并RLS与原发性RLS的多导睡眠监测特点。

本文资料显示，缺血性脑卒中患者合并RLS的患病率为11.1 %，比普通人群RLS患病率更高。据文献报道，RLS在高加索人种中发病率较高，东亚人种发病率相对较低。我国两项研究显示RLS患病率为1.5 % ~7.5 % 。目前认为RLS是一种中枢神经系统疾病，至少有多巴胺能神经功能紊乱和铁利用障碍两个中枢机制参与了RLS的发病，我们有理由相信缺血性脑卒中患者的RLS发病率较普通人群更高。最新报道的缺血性脑卒中合并RLS比例的数据相差很大，从5.33 %到24.40 % ，本研究的数据介于这些报道之间。出现这些差异，可能与评估人员、评估时机等差异有关。

RLS作为一种常见的睡眠相关运动障碍性疾病，已发现有很多危险因素。如女性、低铁蛋白血症、缺铁性贫血、尿毒症、家族史等，另外一些因素则与症状是否加重有关，如抗组胺药、拮抗多巴胺功能的药物(如抗精神病药、止吐药甲氧氯普胺等)、酒精等。本研究回归分析再次证实了女性和低铁蛋白血症是缺血性脑卒中合并RLS的危险因素，其中女性的风险是男性的2.54倍，合并RLS的缺血性脑卒中患者其血清铁蛋白水平比没有RLS的缺血性脑卒中患者平均降低133.3 mg/L。这两个结果与原发性RLS患者相似。值得注意的是，我们还发现了不同于原发性RLS患者的危险因素，即皮层下梗死， OR 值是4.05倍。这可能与多巴胺能神经在皮层下、基底节区有丰富的分布有关。皮层下梗死可能破坏了患者脑内多巴胺能神经，从而促发或加重了RLS症状。脑干中也有丰富的多巴胺能神经、铁元素分布，理论上脑干梗死也与RLS的发病有关。脑干梗死与RLS的关系确实也有报道，但由于本组病例数量少，未能体现出统计学意义。

本文资料还显示，合并RLS的缺血性脑卒中患者与不合并RLS的缺血性脑卒中患者相比，白天嗜睡程度明显增加(ESS分值明显增加)，抑郁程度和中重度抑郁的发生率均明显增加。RLS作为一种常见的睡眠相关运动障碍性疾病，已证实对患者健康造成多方面的损害，已经非常明确的是可造成患者睡眠质量损害(比如睡眠片段化，中间醒来次数和总时间明显增加，大量的脑电微觉醒等)，导致白天嗜睡、精力缺乏等。另外，诸多研究证实RLS与抑郁症状的上升有明确关系，大多数学者认为RLS患者的睡眠紊乱、PLMS指数增加与抑郁的发生有关。因此，RLS造成缺血性脑卒中患者白天嗜睡与抑郁加重，并不难理解。本文资料显示，合并RLS的缺血性脑卒中患者比不合并RLS的缺血性脑卒中患者康复速度下降，表现为NIHSS减分值(基线减去3个月左右随访的分值)明显减少。我们目前没有直接证据证实RLS会阻碍神经功能康复，但有研究提示卒中后抑郁能明显降低卒中患者神经功能康复速度。我们猜测，RLS导致缺血性脑卒中患者神经功能康复速度下降，抑郁至少起到了部分作用，但需要更大样本的临床数据和基础研究来提供支持。

最后我们发现，与原发性RLS患者相比，缺血性脑卒中合并RLS的患者总的PLMS指数有上升的趋势，平均上升23.62/h。进一步把PLMS分成伴脑电微觉醒和不伴脑电微觉醒，发现伴脑电微觉醒的PLMS指数明显上升，平均上升12.85/h，而不伴微觉醒的PLMS指数差异无统计学意义。我们猜测这与缺血性脑卒中患者的睡眠结构紊乱、睡眠稳态失调有关。已有研究指出，脑电微觉醒的数量是影响患者次日嗜睡程度的重要因素之一。我们另外未发表的数据也提示，原发性RLS患者伴微觉醒的PLMS指数与白天嗜睡程度、疲劳程度、生活质量指数(用SF-36评估)成明显的正相关。这些研究结果提示，RLS对缺血性脑卒中患者造成的白天嗜睡等不利影响可能要超过原发性RLS患者。

综上所述，RLS是缺血性脑卒中患者常见的睡眠疾病，对缺血性脑卒中患者造成诸多不利影响，值得关注。

Funding Statement

浙江省公益技术应用研究计划（2016C33132）；浙江省自然科学基金（LY15H090004）

References

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