在路上，佐助再次碰到音忍四人众。音忍给佐助提升咒印状态的药丸，吃下药丸进入假死状态的佐助被封印到特制的棺桶中，四人组带着棺桶前往大蛇丸的实验基地。这时，鸣人等人也开始了营救佐助的任务。最终鸣人在 终结之谷 追上了佐助。 ^[37-38]

佐助见鸣人穷追不舍，便声称要杀死鸣人。鸣人虽然感觉到佐助的杀意，但决定无论用什么手段都要把佐助带回村子。两人开始战斗，一开始佐助稳占上风，后来鸣人使用体内九尾的力量压制佐助，但佐助的写轮眼升级，又再度将鸣人击倒。这时鸣人体内的九尾查克拉环绕在鸣人周围，并长出一条尾巴，而佐助则直接变成咒印状态，外貌好像鹰。

两人各自使出绝招——鸣人九尾形态的红色螺旋丸和佐助咒印状态的黑色千鸟在终结之谷的大瀑布上对拼。僵持状态下，佐助击中鸣人，而鸣人只在佐助的护额上划出了一条裂痕。两种强力忍术的碰撞产生了巨大的爆炸，爆炸的威力足以山崩地裂。战斗以佐助的胜利而告终，但是佐助并未杀死鸣人，因为他决定用自己的方式获得力量，而不是像鼬所希望的那样，为了开启万花筒写轮眼而杀害同伴。佐助离开了鸣人，来到大蛇丸身边。

在两年的时间里，佐助的实力得到提升。他使用 草薙剑 作为武器，并对 雷遁 忍术进行了各种新开发。由于大蛇丸的影响和自身的努力，佐助完全掌握了控制咒印的力量，瞳力也变得深不可测，甚至可以通过写轮眼与鸣人体内的九尾对话。 ^{九尾对佐助的出现感到吃惊，他说佐助的查克拉简直和以前的 宇智波斑 一模一样，佐助对九尾所说的事情不感兴趣，并开始压制九尾的查克拉。九尾于是威胁佐助不要杀死鸣人，否则会后悔。在打倒所有人后，佐助准备使用绝招将众人一举歼灭，这时大蛇丸和 药师兜 出现，兜劝说佐助留下第七班，这样可以削弱“ 晓 ”的力量，便于他对鼬的复仇，佐助勉强同意，接着三人便消失了。 佐助VS大蛇丸}

在摆脱大蛇丸的控制后，佐助释放了被大蛇丸关押的 水月 。接着两人来到南秘所，说服了具有特殊能力且对佐助抱有爱慕之情的 香燐 入伙，并释放了所有囚犯。

之后佐助一行人来到北秘所，准备释放咒印力量的源头—— 重吾 。重吾拥有双重性格，平时性格温和，但当咒印爆发时就抑制不住杀人的冲动。佐助利用实力震慑住了处于咒印状态的重吾，作为君麻吕生前的好友，重吾为了知道君麻吕不惜牺牲生命抓来的佐助究竟是个什么样的人而决定加入。佐助的四人小队正式组成，取名为“蛇”，目的是要杀死鼬，整个世界都将因“蛇”的出现而发生变化。 ^{佐助VS迪达拉}

“蛇”来到“晓”的根据地，佐助再次遇上鼬，鼬指示佐助前往宇智波一族的故地来做个了断。一开始，佐助与鼬两人一边交谈一边进行战斗。佐助从鼬口中得知一条惊人的信息——“一族原首领、木叶创立者之一的 斑 仍然活着，斑跟鼬联手灭了全族”。而且斑是族中第一个开启万花筒写轮眼的人，还曾以这双眼睛驯服了九尾。佐助之前已阅读过关于一族的石碑，了解到了万花筒写轮眼终有一天会失明的事实。鼬告诉佐助，本已是万花筒写轮眼拥有者的人，能从自己兄弟那儿取来同样的眼后创造出带有独特力量的新眼睛“ 永恒万花筒写轮眼 ”，而这就是他当年故意留下佐助性命的原因，佐助在听完鼬的叙述后正式开战。

两兄弟不断使出绝招攻击对手，佐助的实力早已今非昔比，在交战过程中，先后破解了鼬最强的精神攻击“月读”与最强的物理攻击“天照”，但也因此耗费了大量的查克拉。

最终，佐助决定用自己一手准备的最强技能来决胜负……原来佐助先前的豪龙火之术射向天空的目的并不是攻击鼬，而是用来制造出积雨云，进而产生雷电，并将自然界巨大的雷电之力通过手中雷电引导向鼬。这招“麒麟”一击将整个据点都打得粉碎，佐助亦以为鼬已身亡，但意想不到的是鼬在麒麟劈下的瞬间开启须佐能乎抵挡佐助的攻击。

就在这时，本来被佐助夺去力量、吸收在其体内的大蛇丸，竟趁佐助力量耗尽之际企图占据其身体，使出自己最强的术“八歧之术”变出八歧大蛇。但，八歧大蛇的八个头颅被须佐之男先后斩下，而大蛇丸本人也被须佐能乎的“十拳剑”刺中而封印在葫芦里，佐助的天之咒印也随着大蛇丸被封印而从此消失。

此时佐助与鼬都已到了极限，佐助连写轮眼都使不出来了，鼬的双眼已经快要失明，而且不断吐血，须佐能乎也差点消失。面对鼬强大的“须佐能乎”，佐助唯有不断以草薙剑和引爆符进行攻击，但都被鼬的须佐能乎所持的“ 八咫镜 ”挡下。鼬步步逼近，佐助则节节后退。最后，鼬微笑着在佐助的额头前轻轻点了一下，说道：“原谅我，佐助，这是最后一次了。”接着就此倒下。天空渐渐变暗，阵雨蒙蒙，天仿佛在哭泣一般，而天照之火仍在不灭地燃烧着。当佐助看见旁边的鼬再也不动后，他明白鼬已经死亡，凄凉地笑了一下后倒在了鼬的旁边，兄弟二人并列躺在地上，仿佛永远隔绝的存在。

“面具男”找到并救起已经昏迷的佐助，他对佐助宣称自己就是“斑”，同时告诉了他宇智波一族与木叶曾经的恩怨，以及鼬的真实身份与灭族真相。佐助得知真相后开始慢慢回忆起鼬的过往，渐渐相信了“面具男”所说的一切，愤怒与悲伤使得他开启了 万花筒写轮眼 。他将“蛇”改名为“鹰”，并决定杀掉逼迫鼬的幕后黑手—— 志村团藏 等三位木叶高层，以及摧毁对宇智波一族实行灭族政策的木叶。 ^{佐助VS奇拉比}

在云雷峡上，佐助与 八尾人柱力 · 奇拉比 交战。由于咒印力量的消失，又是刚开眼的首次作战，导致刚开始有些吃力，连续两次被其击倒，后“鹰”合力将奇拉比压制。奇拉比是忍者历史上少有的能完美控制尾兽之力的人，他完全尾兽化并对“鹰”步步紧逼。佐助眼见身边的队友们为了自己不惜生命，想起了以前的第七班，遂使用万花筒写轮眼释放了——“天照”。熊熊的黑色火焰在八尾身上燃烧，将八尾逐步吞噬，而八尾在挣扎期间，将带有黑火的一条尾巴打向香燐，佐助当即使用 千鸟锐枪 割断该部分，但断尾仍然击中香燐背部，身上也燃烧起了黑炎。佐助为了保护同伴，情急之下将香燐身上的黑火熄灭，同时也熄灭了八尾身上的火焰，“鹰”赶紧撤退。

然而八尾已经利用佐助为了救香燐而割断的断尾逃生，但“鹰”捕捉八尾的行动却惊动了奇拉比的哥哥——第四代雷影。 ^佐助VS艾

在会场，佐助见到了团藏，但却被与“晓”有深仇的第五代水影· 照美冥 缠上，团藏亦在此时趁机逃脱。水影拥有溶遁、沸遁两种血继限界，而佐助因连续与多名高手交战，导致查克拉不足，同时过度地使用须佐能乎造成全身每一个细胞都疼痛不已，无法抵挡水影的忍术。这时 白绝 赶来解围，佐助虽然脱困但已筋疲力尽，此时第三代土影· 大野木 却突然出现并使出尘遁。

在所有人都以为佐助已死的时候，“面具男”带着因查克拉消耗过量而昏迷的佐助出现了，随即将香燐和佐助转移至异空间，让香燐为佐助治疗。“面具男”对着风、雷、土、水四影说出了“ 月之眼计划 ”，并威胁其交出八尾和九尾的人柱力。四影在“面具男”的逼迫下仍未改变决心。最后，“面具男”宣布 第四次忍界大战 开始了。

“面具男”出现在逃离会场的团藏面前，在打败了团藏的两个护卫后，“面具男”从异空间里放出佐助与团藏对决。佐助质问团藏关于鼬的真相，在团藏说出真相、称鼬为木叶叛徒后彻底怒火爆发，用须佐能乎将团藏捏碎，但此时团藏却又再次出现在佐助身后，两人继续对决。佐助不断使用天照、须佐能乎等招数“杀死”团藏，但团藏仍能不断“复活”，而团藏更抓住机会使用咒印将佐助定住。 ^[47-48]

在即将被团藏杀死之际，佐助回忆起了鼬的事情，须佐能乎进化，冲破咒印扭转局势，而团藏那种不死身能力的真面目也渐渐浮出水面。据“面具男”所说，那是连宇智波一族都将其列为禁术的“ 伊邪那岐 ”。在经过了一番艰苦的攻防持久战后，佐助灵活应用幻术使得团藏误判形式，将团藏击倒。

濒死状态的团藏不甘落败，竟挟持香燐做人质，佐助此时被仇恨冲昏了头脑，竟用千鸟锐枪将香燐和团藏的要害一起刺穿。苟延残喘的团藏最后发动“里四象封印”，试图将“面具男”和佐助一同封印，但最终也未能成功。

佐助打败团藏后，樱、卡卡西、鸣人先后赶来，第七班重聚。佐助的千鸟与鸣人的螺旋丸再次对峙，双方在精神世界里交谈，两人始终未能达成一致，但佐助答应了鸣人的决战约定，后和“面具男”一起离开了现场。由于频繁使用万花筒写轮眼，佐助的视力严重下降，他决定听从“面具男”的建议，移植鼬的眼睛。 ^[49-50]