YANG Liu, HUANG Yang. Current status and perspective of 3D printing technology to construct articular osteochondral scaffolds with boundary structure[J]. Journal of Army Medical University , 2022, 44(15): 1493-1500.   DOI: 10.16016/j.2097-0927.202112206 这篇开放获取文章遵循CC BY许可协议 [ 摘要 ] 关节骨软骨缺损在临床上十分常见，组织工程技术方法可为这一病损提供具有广阔前景的再生治疗方案。关节骨软骨单元由透明软骨、钙化软骨层、软骨下骨构成，其中钙化软骨层作为关节骨与软骨的界层结构，在应力传导和微环境调控方面均具有重要作用；含有界层结构复合支架用于再生修复这类缺损是未来关节骨软骨复合组织工程的发展方向。3D打印制造技术具有快速、精准、个性化定制的优势和特点，能够满足含界层结构的关节骨软骨支架不规则几何外形与多层结构、成分差异化构建的需求。本文概述了关节骨软骨单元的形态结构、生化组分及生理功能，评述了关节骨软骨复合组织工程支架中构建其界层结构的必要性，以及利用材料挤出、熔融电写、静电纺丝、光固化和数字光处理等3D打印技术构建含界层结构骨软骨支架的方案。未来需要深入骨软骨界层结构的基础研究，并且积极开发和拓展3D打印技术在含有界层结构的关节骨软骨支架构建方面的应用，从而更好地实现骨软骨支架的功能和结构的仿生，最终提升各类伤病所致关节骨软骨缺损的再生治疗水平。 Current status and perspective of 3D printing technology to construct articular osteochondral scaffolds with boundary structure [ Abstract ] Articular osteochondral defects are very common in clinical practice. Tissue engineering technology provides a promising treatment strategy for the disease. The articular osteochondral unit is composed of hyaline cartilage, calcified cartilage zone and subchondral bone. As the boundary structure between articular bone and cartilage, calcified cartilage zone plays an important role in stress conduction and microenvironment regulation. Composite scaffolds with boundary structure for defect repair is a development direction of osteochondral tissue engineering in the future. 3D printing technology has the advantages and characteristics of speediness, accuracy and personalized customization, which meet the needs of geometric shape, multi-layer structure and component differentiation when manufacturing osteochondral scaffold with boundary structure. We summarize the morphological structure, biochemical components and physiological functions of articular osteochondral unit, and comment on the necessity of constructing its boundary structure in articular osteochondral composite tissue engineering scaffold and its construction scheme by 3D printing technologies, such as material extrusion, melt electro-writing, electro-spinning, stereolithography, and digital light processing. Deepening the basic research of articular cartilage boundary structure and expanding the application of 3D printing technology in the construction of osteochondral scaffolds containing boundary structure will realize the bionic function and structure of osteochondral scaffold, and finally improve the regeneration treatment of articular osteochondral defects caused by various injuries.

关节内上、下骨端覆盖一层光滑而富有弹性的关节软骨(articular cartilage, AC)，钙化软骨层(calcified cartilage zone, CCZ)位于骨与软骨之间，三者共同构成关节骨软骨单元 ^{[ 1 ]} 。关节软骨内无血管和淋巴管，细胞密度很低，自我修复能力很弱，受到创伤或发生疾病后，往往进展成为整个骨软骨单元的病损——关节骨软骨缺损。在临床上，各种伤病所致的关节骨软骨缺损十分常见，其关节镜手术检出率可达19.2% ^{[ 2 ]} ；若未给予很好的干预治疗，其骨软骨缺损则可加速整个关节的退变，最终发展成为重度骨关节炎，严重影响患者身心健康和生活质量，同时给社会和家庭带来巨大经济负担。

目前临床上针对关节骨软骨缺损的治疗方法，包括非手术治疗及关节清理术、微骨折术、自体骨软骨移植或马赛克镶嵌成形术、自体软骨细胞移植术(autologous chondrocyte implantation，ACI)及基质诱导自体软骨细胞移植术(matrix-associated autologous chondrocyte implantation，MACI)等手术治疗 ^{[ 3 ]} ，但是远期疗效均不能令人满意。其中，微骨折术后的缺损修复组织为纤维软骨，较透明软骨的力学及润滑性能均相差甚大 ^{[ 4 ]} ；自体骨软骨移植及ACI手术治疗均类似于拆东墙补西墙，而且移植物或移植细胞的来源受限，同时缺损面积大于4 cm ² 或者35岁以上患者的疗效不理想 ^{[ 5 ]} 。

组织工程技术策略旨在通过将种子细胞、生长因子与组织支架复合的方法再生修复损伤组织的结构与功能。关节软骨组织成分相对单一，结构相对简单，没有复杂的脉管系统，其组织工程实现难度较低，被视作治疗关节骨软骨缺损最有应用前景的技术方案。自20世纪90年代以来，关节软骨及骨组织工程研究已取得了较大进展，但同时存在着诸如组织过度纤维化、移植物下沉、异常骨形成、软骨过度生长及支架分离等缺点 ^{[ 6 ]} 。与天然关节骨软骨组织相比，单层或双层支架在软骨和骨之间缺乏“界层结构”——钙化软骨层 ^{[ 7 ]} ，导致关节软骨与软骨下骨(subchondral bone, SB)各自的微环境稳态失衡，以及应力传导方式改变，最终造成其修复结果失败。为了实现其完全仿生，研究人员尝试了多种方案以构建含界层结构的关节骨软骨多层支架。近年来，随着新工业革命的增材制造技术的出现，3D打印技术迅猛发展，为解决这一难题提供了新的工具手段和技术方法，相关研究已取得了显著进展。本文将从关节骨软骨单元组分与结构功能、构建其界层结构的必要性、3D打印技术方案及单层与多层支架构建效能的对比等几个方面，述评3D打印技术构架含界层结构关节骨软骨多层支架的科学意义、技术方法及其未来前景。

1 关节骨软骨单元组分与结构功能

人体关节骨软骨单元组织由三部分构成，即关节软骨(AC)、软骨下骨(SB)及其之间的界层结构——钙化软骨层(CCZ)，其组织成分、纤维排列、细胞群落及机械性能互不相同。其中AC和SB的物理、化学及生物学特征已有很多研究报道，而CCZ的解剖部位特殊且较为隐蔽，同时对其研究的技术方法有限，致使其成为关节骨软骨单元研究领域的难点。

CCZ是一种天然的界层结构，即在成熟滑膜关节内，位于AC和SB之间的一层钙化软骨组织 ^{[ 8 ]} 。相关研究结果显示，CCZ形态致密，以“齿梳”状形态与SB相铆合，厚度为(104.16±20.87)μm，主要干质量成分为Ⅱ型胶原(20.16±0.96)%、羟基磷灰石(65.09±2.31)% ^{[ 9 - 10 ]} ，压缩弹性模量为(208.6±39.7)MPa，拉伸弹性模量为(178.3±35.9)MPa，较透明软骨硬10倍，为骨硬度的1/60 ^{[ 11 ]} 。这种特殊的形貌特征、组成成分赋予了CCZ独一无二的力学特性，使得关节在运动时的力学冲击在CCZ处得到显著衰减。更重要的是，CCZ可将关节软骨的剪切力转化为压应力传递至SB，从而大大降低了关节软骨被压碎和撕裂的可能性。

CCZ除具有独特的力学功能外，还具有重要的屏障作用。关节软骨与软骨下骨之间的物质交换是否被CCZ完全阻隔，还是存在着部分的物质交换，一直以来均存在着争议，而大多数学者认为CCZ的存在致使关节软骨与软骨下骨之间的物质交换非常困难 ^{[ 12 - 14 ]} 。一项活体成熟/未成熟小鼠CCZ通透性的原位观测研究结果显示，无论是罗丹明B(476)还是荧光标记的葡聚糖(20×10 ³ )，成熟小鼠的CCZ对两种荧光示踪剂均具有阻隔效应(以潮线为界限)，而发育未成熟小鼠的CCZ则无这种阻隔效应 ^{[ 15 ]} 。CCZ的这种屏障作用的变化，在关节软骨的发育形成，以及维持正常软骨的生理功能过程中均扮演着重要的角色，但其具体机制目前尚未阐明。此外，含天然CCZ骨软骨支架修复小香猪膝关节骨软骨缺损的实验研究发现，对照不含天然CCZ骨软骨支架组，含天然CCZ骨软骨支架取得了再生修复的优良效果 ^{[ 16 ]} 。这一结果表明，重建CCZ结构在关节骨软骨缺损再生修复中的必要性。

2 3D打印构建技术

在天然机体组织中，关节软骨多糖链之间的孔径约为6 nm，胶原纤维网络的孔径为60~200 nm，并且竖直延续至CCZ ^{[ 17 ]} 。与AC不同，CCZ和SB的内部结构更加致密，而关节骨软骨组织单元又是一个有序相连的整体，这种结构特征的差异性为仿生制造含CCZ关节骨软骨复合组织工程支架带来了很大的挑战，特别是如何考虑其构建的原材料选择及其构建的技术方案。目前，3D打印构建关节骨软骨复合组织工程支架的最常用技术包括：材料挤出(material extrusion, ME)、熔融电写(melt electro-writing, MEW)、静电纺丝(electro-spinning, ES)、光固化(stereolithography, SLA) 及数字光处理(digital light processing, DLP)。

2.1 材料挤出技术

材料挤出(ME)技术是通过喷嘴移动材料以将其沉积在X-Y轴平面上的打印床上，然后在Z轴平面上逐层堆加。因此，在标准ME打印中，所有沉积的材料需要(至少部分需要)构建在底面层级的支撑材料或支撑浴上 ^{[ 18 ]} 。

3D打印水凝胶支架在关节骨软骨复合组织工程中已有广泛应用，特别是用于AC部分的打印，而其多相支架的连续打印目前应用较少。因此，用于具有完整连续性天然关节骨软骨单元的仿生连续挤压技术，可能是水凝胶3D打印的一个未来发展方向。KILIAN等 ^{[ 24 ]} 以链式图案水凝胶3D打印形成骨软骨支架的AC部分，然后再以铸造的方式获得CCZ，从而获得连续的含界层结构的骨软骨支架。尽管水凝胶ME打印技术通常用于骨软骨支架AC部分，但GAO等 ^{[ 27 ]} 完全采用基于水凝胶ME的3D打印技术生产出双相骨软骨支架，并在SB部分的水凝胶中添加β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate, β-TCP)，增加了水凝胶的力学刚度和骨诱导性质，而在AC部分包含了转化生长因子-β1(TGF-β1)以增强软骨的形成与分化。

2.2 熔融电写及静电纺丝技术

熔融电写(MEW)及静电纺丝(ES)技术可使得长纤维丝通过喷嘴逐层沉积 ^{[ 28 ]} 。其纤维直径的尺寸范围从微米到纳米，实际上MEW通常会生产出微米纤维，而ES通常会生产出纳米纤维。此外，ES是一种基于溶剂的打印技术，可将材料纤维随机沉积在收集器床上；而MEW是一种无溶剂方法，可控制纤维的沉积位置和方式，从而控制最终的图案。对于MEW和ES技术，其材料的选择分别依据其电流体动力学原理的材料可加工性而确定 ^{[ 29 ]} 。聚己内酯(polycaprolactone, PCL)是MEW使用最多的材料，还包括凝胶、壳聚糖、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)、透明质酸及胶原蛋白 ^{[ 30 ]} 。尽管ES中使用的材料有所增加，但所使用的溶剂通常具有生物毒性，可能留有毒性残留物，需要引起高度关注 ^{[ 31 ]} 。

SLA和DLP技术之间的区别是使用的光源不同。SLA使用激光，而DLP使用来自投影的光源 ^{[ 35 ]} 。SLA/DLP常规打印的精度可达50 μm，其介于MEW/ES和ME之间 ^{[ 36 ]} 。这些技术采用的基础材料与前述的许多基础材料相互兼容，但通常需要对材料进行广泛的改性 ^{[ 37 ]} 。目前用于关节骨软骨支架的材料包括聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、明胶甲基丙烯酰氯(gelatin methacryloyl，GelMA)及磷酸三钙(tricalcium phosphate，TCP)，可与光引发剂、光吸收剂、溶剂和/或分散剂的任何组分混合 ^{[ 22 , 38 ]} 。在支架制备中，SLA和DLP打印技术不如ME那样使用广泛，可能是由于这些系统高昂的前期投入和维护成本所致。

多层结构关节骨软骨支架的设计最为复杂，其支架中至少拥有4个不同的层次。虽然这种构建方法尚未被广泛使用，但从三相增加到四相或更多相通常会将AC部分分解成不同的区域。如MANCINI等 ^{[ 44 ]} 提出的一种由4层不同结构组成的骨软骨支架，目的是更好地模仿AC不同区域的性质，即从上到下不同的(胶原)排列结构等；这种PCL支架以0°、90°交叉排列模式作为基础，孔隙率逐渐减小直至质地致密，类似CCZ而充当其界面区；然后，PCL沿着含有间充质干细胞(mesenchymal stromal cells, MSCs)的水凝胶继续保持70%的孔隙率延伸作为第3层，第4层除去PCL，仅留下水凝胶和MSCs，再次使用相同的水凝胶但使用关节软骨祖细胞(articular cartilage progenitor cell, ACPC)代替MSCs ^{[ 45 ]} 。由此不难看出这种构造十分复杂，并需要更加精细的3D打印技术才能便捷地实现。

4 未来趋势与展望

含界层结构的多相复层支架构建是关节骨软骨复合组织工程未来发展的主流方向。近年来，随着增材制造3D打印技术的不断进步，含界层结构关节骨软骨支架构建变得更加便捷与可行。展望未来，基于3D打印技术的关节骨软骨支架设计制造，还有以下几方面的机遇和挑战。

4.1 界层结构的深入研究

骨软骨复合组织工程技术策略治疗关节骨软骨缺损的研究已有了十多年的历程，其支架构建制造从简单的单层支架到多层支架，以更好地模拟天然关节骨软骨单元的组织结构。然而，其三层支架的结构复杂，将3种不同结构铸造成一个整体结构具有相当的困难。在增材制造技术出现之前，已有多种不同方案构建含界层结构关节骨软骨支架研究报道，如分层构建再进行层间交联 ^{[ 16 , 46 ]} ；或通过无缝过渡技术模仿天然CCZ界面，以创建结构连续的关节骨软骨支架；如HARLEY等 ^{[ 47 ]} 通过冻干矿化和非矿化的Ⅰ型胶原糖胺聚糖悬浮液，设计制备了含有CCZ界面的关节骨软骨支架；ZHAI等 ^{[ 48 ]} 用“两次冷冻干燥”技术构建了高浓度壳聚糖/明胶溶液的致密隔离层。然而，研究者们均面临着一个问题——天然关节骨软骨组织单元的最佳仿生构建！

4.4 走向临床转化应用

实现最新研发技术的临床转化应用，安全有效地解决患者的伤病痛苦，是一项技术和一项基础研究的最终目标。然而，每一项研发技术从实验室走向临床的道路十分漫长，制度规范要求严格，经费与人力成本高昂。令人遗憾的是，目前尚无采用3D打印技术的骨软骨支架修复关节骨软骨缺损的临床试验应用，少数组织工程骨软骨支架的临床试验应用则是通过非3D打印技术制造的。与其他组织工程方案相比，3D打印技术的个性化定制能力最为吸引人。通常关节骨软骨缺损均为不规则形状，其他支架制造技术构建圆柱形、长方体形支架相对容易，而很难构建不规则形状的支架。这种“千篇一律”的支架很难与患者缺损部位相匹配，无论临时修缮支架以适配缺损，还是扩大患者病损范围以适配支架，均非最优选择。而3D打印技术则能够在患者病损MRI、CT扫描数据基础上，预先构建与缺损部位几何形貌相匹配的支架，甚至为一个患者不同缺损部位定制不同的个性化支架。此外，基于这些数据，还能应用3D打印技术制作出虚拟模型，在体外行模拟手术，从而提高手术治疗效果，减少患者的痛苦。

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3D打印技术构建含界层结构关节骨软骨支架的现状与展望

Current status and perspective of 3D printing technology to construct articular osteochondral scaffolds with boundary structure

陆军军医大学学报, 2022, 44(15): 1493-1500

Journal of Army Medical University, 2022, 44(15): 1493-1500

http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202112206